او پیش از رسیدن به سلطنت، به دلیل ترس از احتمال نزدیکی مشروطه‌خواهان به عمویش ظل‌السلطان و انتصاب وی به سلطنت از مشروطه‌خواهان حمایت می‌کرد. او در سال ۱۲۸۵ پس از مرگ مظفرالدین شاه تاج‌گذاری کرد. کشاکش شاه جدید با مشروطه‌خواهان دو دوره استبداد کبیر و صغیر را در آن دوران رقم زد. اما مشروطه‌خواهان در سال ۱۲۸۸ تهران را فتح کردند و محمدعلی شاه به سفارتخانه روسیه گریخت. او نهایتا از سوی مجلس عالی از مقام سلطنت خلع و مجبور به ترک ایران شد. مجلس عالی پسر ۱۲ساله‌اش احمد را به سلطنت منصوب کرد و برای محمدعلی میرزا نیز مقرری برابر ۱۰۰ تومان در هر ماه در نظر گرفت. وی پس از مدتی با کمک روس‌ها درصدد بازگشت و انتقام‌جویی و کسب مجدد قدرت برآمد که شکست خورد. تزار روسیه کاخی را به مدت چند سال در اودسا در اختیار محمدعلی میرزا گذاشت. پس از آن ملک جهان قصر و باغ بزرگی در اودسا خرید و آن را به شکل باغ‌های ایرانی درست کرد. محمدعلی میرزا از سال ۱۹۱۲ تا ۱۹۱۹ میلادی که انقلاب روسیه به اودسا رسید در آن باغ زندگی کرد. وی سپس به بندر ساوونا در ایتالیا رفت و در همان جا درگذشت.