با اینکه شاه اسماعیل موسس سلسله صفویه است، اما به گفته برخی مورخان حکومت صفویه در دوران طولانی حکومت شاه طهماسب ثبات یافت. نیمه اول سلطنت او بیشتر در رفع نفاق و چنددستگی میان سران قزل باش و اداره جنگ در سرحدات شرقی و غربی مملکت گذشت.  از جمله اتفاقات دوران او پیمان آماسیه است که میان صفوی و سلطان سلیمان اول در سال ۸۸۴شمسی (۱۵۵۵م) در شهر آماسیه (شهری در شمال آناتولی و در ترکیه امروزی) بسته شد. این پیمان با مشخص کردن مرز ایران و عثمانی پایانی بر جنگ‌های دراز مدت دو کشور بود. این پیمان ۲۰ سال آرامش را بین دو کشور به ارمغان آورد. 

به موجب این قرارداد ایالت‌های آذربایجان، ارمنستان شرقی و گرجستان شرقی در اختیار دولت ایران قرار گرفت و گرجستان غربی، ارمنستان غربی و کشور عراق به دولت عثمانی واگذار شد. همچنین سلطان عثمانی موافقت کرد که با پیروان مذهب شیعه با مدارا رفتار کند و از زوار ایرانی که عازم مکه و مدینه هستند، حمایت کند. به ‌علاوه به فرماندهان مرزی نیز تاکید شود تا از صدور هرگونه دستوری که موجب منازعات مرزی شود، خودداری کنند. با آرامشی که از طریق صلح آماسیه در کشور ایجاد شد، شاه طهماسب به مدت بیست سال از قزوین بیرون نرفت و در این مدت سرگرم بهره‌برداری از ثبات و فراغتی که به‌وجود آمده بود، شد.

طبع مال‌دوست و زراندوزی وی به‌گونه‌ای بود که در ۱۴ سال پایان سلطنت، حقوق لشکریان را نپرداخت و طبیعی بود که سپاهیان از طریق فشار بر مردم ارتزاق می‌کردند که همین امر باعث نارضایتی مردم و سبب شورش‌هایی در گیلان به رهبری سید حسین در سال ۹۷۹ ه‍.ق و شورش تبریز در سال ۹۸۱ ه‍.ش شد که نهایتا هر دو شورش سرکوب شدند؛ اما بذرهای بحران و شورش در دوره‌های بعد از سلطنت وی خود را نمایان ساخت و دوازده سال طول کشید.  شاه طهماسب به علت نزدیکی تبریز به مرزهای عثمانی و آسیب‌پذیری این شهر و دوری تبریز از خراسان که همواره مورد هجوم ازبکان قرار می‌گرفت، در سال ۹۶۵ ه‍.ق پایتخت خود را به قزوین منتقل کرد. از این تاریخ تا سال ۱۰۰۶ ه‍.ق (که شاه عباس اول، اصفهان را به پایتختی انتخاب کرد) شهر قزوین پایتخت صفویه بود.