او در آغاز حملات خود، سلطان مراد حاکم عراق عجم - که پسر سلطان یعقوب آق‌قویونلو بود - را در نواحی مابین همدان و بیجار شکست داد و سلطان مراد به شیراز گریخت. شاه‌اسماعیل او را تعقیب کرد و او از ترس به بغداد گریخت و شاه‌اسماعیل بدون جنگ شیراز را تصرف کرد و از آنجا به قمرفت. سپس بر حسین کیای چلاوی حاکم سمنان و فیروزکوه غلبه کرد و نهایتا یزد و ابرقو را که در اختیار محمدکرهی بود، تصرف کرد و از شهری به شهری رفت و حکام محلی را برانداخت یا تابع خود کرد. آن‌گاه در سال ۸۸۷ ه‍.خ (۹۱۴ قمری) عازم عراق عرب شد و بغداد و نجف را نیز فتح کرد. به این ترتیب او در مدت هفت سال تمام ایران بزرگ به جز برخی نواحی نظیر خراسان و ارمنستان را تصرف و حکومتی واحد و مستقل را برقرار ساخت و دین تشیع را به‌عنوان دین رسمی کشور اعلام کرد. شاه‌اسماعیل به قصد دفع حمله عثمانیان که پس از فتح دیاربکر مستقیم راه تبریز را در پیش گرفته بودند با جمع‌آوری حدود ۵۰ هزار سرباز در مقابل ۲۰۰ هزار سپاه سلطان سلیم عثمانی جنگید. نبرد چالدران در سال ۸۹۳ خورشیدی اتفاق افتاد. ترکان عثمانی در این جنگ قسمت بزرگی از آذربایجان را به اشغال خود درآوردند.